Begin by looking at your breasts in the mirror with your shoulders straight and your arms on your hips.开始的时候请正对镜子,肩膀挺直,手掐腰。Here's what you should look for:下面是您需要注意观察的:Breasts that are their usual size, shape, and color.Breasts that are evenly shaped without visible distortion or swelling.If you see any of the following changes, bring them to your doctor's attention:乳房和原来的大小、形状、颜色一样。乳房形态规律变化,未见到变形和肿胀。但是如果你看到以下的变化,要告知医生引起他们的关注。Dimpling, puckering, or bulging of the skin.A nipple that has changed position or become inverted (pushed inward instead of sticking out).Redness, soreness, rash, or swelling.皮肤有酒窝征,皱缩,橘皮样,或者凸起。乳头位置的变化或者倒转(向内凹陷而不是伸出来)。是否有发红,溃烂,发疹,或者小疙瘩。Raise your arms and look for the same changes.把胳膊举起来看同样的变化。While you're at the mirror, gently squeeze each nipple between your finger and thumb and check for nipple discharge (this could be a milky or yellow fluid or blood).当你在镜子前的时候,轻轻用手指挤压每个乳头并且检查是否有液体流出(可以为乳汁样或黄色或血性)Feel your breasts while lying down, using your right hand to feel your left breast and then your left hand to feel your right breast. Use a firm, smooth touch with the first few fingers of your hand, keeping the fingers flat and together.平躺的时候,用你的右手检查左侧乳房,用左手检查右侧乳房。手指并拢平放于乳房上,用指腹有力度的平稳的触摸乳房。Cover the entire breast from top to bottom, side to side—from your collarbone to the top of your abdomen, and from your armpit to your cleavage.范围覆盖整个乳房从顶部到底部,一边到另一边,从锁骨到腹部上缘,从腋窝到乳沟。Finally, feel your breasts while you are standing or sitting. Many women find that the easiest way to feel their breasts is when their skin is wet and slippery, so they like to do this step in the shower. Cover your entire breast, using the same hand movements described in above Step .最后,当你站或坐的时候,触摸你的乳房。很多妇女发现检查乳房最简单的方法就是当皮肤湿滑的时候,所以她们喜欢在淋浴的时候进行此步骤。范围覆盖整个乳房,用同样的手法进行以上步骤。(本人水平有限,翻译不周之处请同道及广大患者朋友指正)
每年的 10 月 18 日,是世界乳腺癌宣传日。据2019年 1 月份,国家癌症中心发布的全国最新癌症报道指出,我国乳腺癌发病率依旧位居女性恶性肿瘤的第一位,高达 43/10万,每年新增病例约为 30.4 万,因此乳腺癌的早期筛查尤为重要。乳腺癌筛查分类肿瘤筛查,又称作普查(是针对无症状人群的一种防癌措施,而针对有症状人群的医学检查称作诊断),可分2种。机会性筛查:个体主动或自愿(到提供乳腺筛查的医疗机构进行)相关检查群体筛查:社区或单位实体(有组织地为适龄妇女提供乳腺)检查。筛查的起止年龄我国女性乳腺癌的发病高峰年龄为 45-54岁,建议一般风险人群乳腺癌筛查的起始年龄为 40 岁,但对于乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到 40 岁以前。对于乳腺癌影像筛查的终止年龄,大部分国外群体筛查都推荐把 65-70 岁作为筛查的上限。但国内老年人乳腺癌的发病率依旧较高,对于70岁以上的老年人可以考虑机会性筛查。筛查方法乳腺 X 线检查(1)对降低 40 岁以上妇女乳腺癌死亡率的作用得到了国内外大多数学者的认可。(2)建议每侧乳房常规应摄 2 个体位,即头足轴(CC)位和内外侧斜(MLO)位。(3)乳腺 X 线影像应经过 2 位以上专业放射科医师独立阅片。(4)乳腺 X 线筛查对 50 岁以上亚洲妇女准确性高,但乳腺 X 线对 40 岁以下及致密乳腺诊断准确性欠佳。不建议对 40 岁以下、无明确乳腺癌高危因素或临床体检未发现异常的妇女进行乳腺 X 线检查。(5)常规乳腺 X 线检查的射线剂量低,不会危害妇女健康,但正常女性无需短期内反复进行乳腺 X 线检查。 乳腺超声检查乳腺 X 线检查的基础上联合乳腺超声检查较独立应用乳腺 X 线检查有更高的筛查敏感度,尤其是针对乳腺 X 线检查提示致密型乳腺(C型或D型)。乳腺超声检查可推荐为乳腺 X 线检查的有效补充。但乳腺超声检查单独作为筛查措施的有效性尚未得到充分的证据证实。 乳腺临床体检医生观察和触摸,检查乳房的形态、皮肤、乳头乳晕、乳房肿块、乳头溢液,周围淋巴结等。目前尚无证据显示乳腺临床体检单独作为乳腺癌筛查的方法可以提高乳腺癌早期诊断率和降低死亡率。 乳腺自我检查建议女性进行每月 1 次乳腺自我检查,建议绝经前妇女应选择月经来潮后7-14 d进行。虽乳腺自我检查不能提高乳腺癌早期诊断检出率和降低死亡率,但可以提高女性的防癌意识。 乳腺 MRI 检查MRI 检查可作为乳腺X线检查、乳腺临床体检或乳腺超声检查发现的疑似病例的补充检查措施。可与乳腺 X 线联合用于 BRCA 1/2 基因有突变携带者的乳腺癌筛查。 其他检查目前的证据不支持近红外线扫描、核素扫描、导管灌洗及血氧检测等检查作为乳腺癌筛查方法。一般风险女性乳腺癌筛查指南20 - 39岁不推荐对该年龄段人群进行乳腺筛查。40 - 70岁 适合机会性筛查。 每1-2年进行1 次乳腺 X 线检查。对致密型乳腺(腺体为 c 型或 d 型)推荐与 B 超检查联合。70岁以上 适合机会性筛查每 1-2 年 1 次乳腺 X 线检查。高危人群筛查意见 推荐起始年龄更早(小于40岁)开展乳腺筛查 每年1次乳腺 X 线检查 每6-12个月1次乳腺超声检查 每6-12个月1次乳腺体检 必要时每年1次乳腺增强MRI高危人群定义范畴有明显的乳腺癌遗传倾向者既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌(LCIS)的患者既往30岁前接受过胸部放疗遗传性倾向者条件筛查遗传性乳腺癌卵巢癌综合征基因检测标准a, b 具有血缘关系的亲属中有 BRCA1/BRCA2 基因突变的携带者卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者男性乳腺癌患者具有以下家族史:① 具有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件;② 具有血缘关系的三级亲属中有 2 个或 2 个以上乳腺癌患者(至少有 1 个发病年龄 ≤ 50 岁)和(或)卵巢上皮癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌患者。符合以下1个或多个条件的乳腺癌患者c:① 发病年龄 ≤ 45 岁;② 发病年龄 ≤ 50 岁并且有 1 个具有血缘关系的近亲d也为发病年龄 ≤ 50 岁的乳腺癌患者和(或)1 个或 1 个以上的近亲为任何年龄的卵巢上皮癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌患者;③ 单个个体患 2 个原发性乳腺癌,并且首次发病年龄 ≤ 50 岁;④ 发病年龄不限,同时 2 个或 2 个以上具有血缘关系的近亲患有任何发病年龄的乳腺癌和(或)卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌;⑤ 具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌;⑥ 合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。如何预防乳腺癌目前针对病因的一级预防还很难做到,因此我们能够做出的建议是针对高危因素进行相关的预防:减少含雌激素类药物、食物的摄入,规律饮食和作息,少食用煎炸、高糖、高脂食品。多食用新鲜水果、蔬菜,调畅心情与合理安排体育运动、睡眠,对于育龄期妇女而言,尽早生育和哺乳都是有益于乳腺癌的预防的。早期发现、诊断和治疗的二级预防最为重要。从乳腺癌的患者早期发现的治疗情况来看,除个别乳腺癌外,大多数类型的乳腺癌早期发现后,其预后都是非常理想的。最后,需要提醒的是,乳腺癌不是女性的专利病,男性也需要提高防病意识,如若出现乳腺局部的相关病变,可千万不能因为害羞而拖延就医。参考文献:中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2019年版)Screening for Breast Cancer in Average-Risk Women: A Guidance Statement From the American College of Physicians
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1、恶心和呕吐:恶心和呕吐是化疗副作用中最常见和最可怕的两种。发生频率和严重性因不同的药物和不同的人而有所不同。恶心和呕吐通常发生在化疗后几小时,持续时间不长。持续几天的严重恶心和呕吐并不常见。病人异常恶心,呕吐超过一天,或者恶心得连流质也无法下咽时,一定要告知医生或护士。青岛市中心医院肿瘤科马学真改变饮食习惯和服用止吐药能减轻这两种症状。不同的止吐药对不同的人有效,因此,在症状减轻前试用几种药是必然的,不要轻易放弃,你应继续同医生一起找出对你最有效的药。大约有一半的化疗病人在化疗前就感到情绪不稳,这叫治疗前恶心。对付治疗前恶心的最好办法是借助于放松技巧。(我们稍后再讨论)。你也可试试以下方法:1)·不要吃得太多,这样你的胃就不会感到太饱。一天中多餐少食。2)·不要在吃饭时喝饮料,必须在饭前或饭后一个小时。3)·吃喝要慢慢进行。4)·不要吃甜的、油炸的或脂肪多的食物。5)·吃冷的或室温下的食物,这样你不会闻到气味难受。6)·慢慢咀嚼食物以助于消化。7)·如果早上感到恶心,那么起床前就吃一些干食品,如麦片、烤面包或饼干。(如果你口腔咽喉疼痛或口干,就不要吃这些东西。)8)·喝冷的、干净的饮料,如苹果汁、茶或放掉气的姜汁啤酒。9)·吮食冰块、薄荷糖或酸的糖果。(如果你口腔咽喉疼痛,就不要吃这些东西。)10)·避免接触使你恶心的气味,如油烟、香烟和香水。11)·饭后坐在椅子上休息,但至少饭后两个小时才能躺下。12)·穿宽松的衣服。13)·感到恶心时,你可慢慢地做深呼吸。14)·你可通过与朋友或家人聊天、听音乐、看电影或电视来分散注意力。15)·采用办法放松一下。· 如果化疗时常常感到恶心,那么至少化疗前几小时不要吃东西。2、脱发:脱发(秃头症)会破坏人的心情。不是所有的化疗药物都会导致脱发,一些人的头发也只是变得稀疏一点。医生会告诉你的脱发是否由化疗所引起。化疗引起的脱发,在化疗结束后大都会重新长出来。然而,头发的颜色或发质可能会有所不同。毛发脱落发生在身体的各个部位,不仅仅在头部。脸上的毛发、手臂和大腿上的毛、腋毛和阴毛都会受到影响,但是通常不会马上脱落。一般来说,化疗进行一阵以后,毛发才开始脱落。那时,毛发逐渐或成块脱落,残存的毛发也变得干滞无光泽。化疗时,你的头发和头皮需要特别护理,请按以下建议试试:。使用温和的洗发液。。使用软的梳子。。如果必须用吹风,请用低稳一档。。不要用发卷做头。。不要染发或定型。。剪短发。短发使你的头发看上去要浓密一点,即使脱发也易处理。。使用防晒油,戴帽子、围巾或假发来保护头发受太阳照射。。用绸缎枕套。如果你要戴假发,下面有一些窍门:。毛发大量脱落前就去选购假发,这样可以按照自己原来头发的颜色、发质和样式进行挑选。。你可以去专门针对癌症患者的假发店购买。3、疲劳:疲劳是化疗最常见的副作用之一,轻则精神不振,重则筋疲力尽。疲劳在化疗开始阶段和结束阶段,表现最为严重。象大多数其它副作用一样,化疗一结束,疲劳也会随之消除。在接受化疗期间,以下建议有助于你对付疲劳:*多休息。*与医生一起制订一个锻炼计划。*食物营养要平衡,并喝大量的饮料。*限制你的活动量:只做那些对你很重要的事情。*需要帮助时,不要羞于提出。可请求家人、朋友和邻居帮做一些事情,例如照顾小孩、购物、做家务或开车。*邻居在百货公司购物时,可请他们帮忙顺便买一些东西。*坐久或躺久以后,要慢慢起来,以免头昏眼花。4、贫血、感染和出血:骨髓生成三种重要的血液成分:给人体细胞输送氧的红血球;抵抗感染的白血球;帮助血液凝结和止血的血小板。化疗会破坏骨髓细胞,从而使产生的血细胞减少。每种血细胞数量的减少,会引起特定的副作用。医生在化疗期间会检查病人的血细胞数量,并给病人服用生长素来帮助骨髓生成新的血细胞。(1)贫血:当红血球太少时,人体组织得不到足够的氧,从而不能正常工作。这种现象叫做贫血,症状表现为疲劳、头昏眼花、脸色苍白、身体发冷,甚至呼吸急促。运用上节“如何对付疲劳”中的办法来解决贫血的症状。同时,把症状告诉医生也很重要。医生在治疗时会经常检查病人的红血球数量。如果你的红血球数降得很低,你就需要输血或用生长素来促进红血球的生长。(2)感染:白血球数量很低的现象叫做白血球减少症,这会降低你抵抗感染的能力。一种嗜中性的白血球对抵抗感染特别重要。嗜中性白血球缺乏的现象叫做嗜中性白血球减少症。感染可能发生在身体的任何部位,但通常是口腔、皮肤、肺、尿道、直肠和生殖器官。如果你的白血球数量下降很多,医生会推迟治疗,降低化疗药物的剂量或采用生长素来提高骨髓生成白血球的数量。采取以下措施来预防感染:*勤于洗手,特别是饭前以及上洗手间前和上洗手间后。*·远离患有感冒、流感、麻疹或水痘等传染病的人。*避免去人多的地方。*远离刚接受小儿麻痹症、麻疹、腮腺炎和风疹等疫苗免疫治疗的小孩。*每次大便后,完全清洁直肠区。如果上火或生痔疮,要看医生后,才能用灌肠剂或栓剂。*不要扯破指甲的表皮。*使用剪刀、针或刀时,小心不要划伤自己。*使用电动剃须刀,不要用刮胡刀,以免划伤皮肤。*使用柔软的牙刷,以免损伤牙龈。*不要挤压或抓搔疙瘩。*每天洗一次温水澡(不要太烫)。轻轻擦干皮肤,不要很用力。*如果皮肤干裂,可使用洗液或油脂。*用温水、肥皂和杀菌剂清洁伤口。*给动物或小孩洗澡时,要戴上手套。*在医生确认前,不要进行免疫注射。当你的白血球数很低时,即使非常小心,你的身体也不能免于被感染。对有可能已被感染的迹象和症状要很注意,并且定期检查身体,对眼睛、鼻、口、生殖和直肠部位要特别注意。受到感染的症状包括:*38℃以上的发烧*发冷*出汗*肠松弛*小便时有灼烧感*严重的咳嗽或咽喉痛*异常的阴道流出物或阴道发痒*伤口、痛处、疙瘩、静脉导尿口或动脉通路口周围发红、肿胀或敏感*腹痛立即把感染的所有迹象都告诉医生。在未经医生许可前,即使你发烧,也不要用阿斯匹林、退热净或其它药物来退烧。(3)出血或凝块问题:化疗药物会影响骨髓生成血小板的能力(血小板通过填塞受损的血管和帮助血液凝结来帮助止血)。如果你的血液中没有足够的血小板,即使受了小伤,你也会比平常更易出血或瘀血。如果你注意到皮肤上有瘀血的小红点、尿液泛淡红、大便发黑有血,你应告诉医生。你也应把牙龈和鼻出血、剧烈头痛、头昏眼花、虚弱加剧或关节肌肉疼痛这些情况告诉医生。医生在你治疗期间会经常检查你的血小板数,如果太低,就需输入血小板。如果你的血小板数很低,为了避免发生问题,可遵循以下建议:*在未经医生许可前,不要服用任何药物,这包括阿斯匹林和其它非处方消炎止痛药。因为其中的某些药会破坏血小板,加重出血问题。*在未经医生许可前,不要喝任何含酒精的饮料。*使用特别柔软的牙刷清洁牙齿。*使用柔软的棉纸轻轻清洁鼻孔。*使用剪刀、针、刀子或其它工具时要小心,不要划伤自己。*熨衣服或做饭时要小心,不要烫伤自己。伸手进烤箱时,要戴隔热手套。*不要从事运动和其它容易受伤的活动。*使用电动剃须刀,而不要使用刮胡刀。5、口腔:良好的口腔护理在癌症治疗过程中很重要。化疗药物会引起口腔咽喉疼痛、干燥上火或出血。口腔疼痛不仅很痛,而且会被口腔里的细菌引起感染。感染在化疗时很难对付,而且会引起严重问题。因此,采取一切措施来预防它们就显得很重要。以下是一些保持口腔、牙龈和咽喉健康的建议:*化疗前去看牙医,把牙齿清洁一下,并解决牙洞、胧肿、牙龈毛病和假牙不合适等问题。*请医生指导你在化疗时最好的刷牙方式。*找一种日用的含氟牙膏来预防牙齿腐蚀,因为化疗很易使牙齿生洞。*每次饭后,用特别柔软的牙刷轻轻刷牙齿和牙龈。牙刷太硬会损伤柔软的口腔组织。*如果你的牙龈非常敏感,请医生推荐一种特别的牙刷(绒毛或丝带)和牙膏。*每次刷牙后,仔细清洗牙刷,并置于干燥的地方。*避免使用市面上的漱口药,因为它们很多都含有大量的盐和酒精。最好请医生推荐温和的漱口药或加入抗生素的漱口药,用来预防口腔感染。如果你口腔的疼痛加重(口腔炎),你可能需找医生进行治疗。如果疼痛使你无法进食,你可以试试以下办法:*向医生询问解决疼痛的方法,请他们开药来缓解疼痛。*吃冷的食物。热的食物会刺激口腔和咽喉。*选用软的、爽口的食物,例如冰淇淋、婴儿食品、软水果(香蕉和苹果酱)、土豆泥、麦片、五成熟的煮鸡蛋或炒鸡蛋、奶酪、通心粉、奶油蛋糕、布丁和果冻。你也可以把煮好的食物加入汤,放在搅拌器里搅拌,使它们滑口,容易进食。*避免刺激性的酸性食物,如西红柿、柑橘类水果和水果汁(柑橘、柚子和柠檬);辛辣的或太咸的食物;粗糙的或干的食物,如生的蔬菜和烤面包。如果口干使你难于进食,可试以下办法:*询问医生能否使用人造唾液产品来润湿口腔。*多喝水。*吮吸冰块、冰棒或无糖糖果。*咬无糖口香糖。*用黄油、人造黄油、肉汁、调味品或肉汤润湿干的食物。*用水泡脆的干食物。*吃软的汤煮食物。*嘴唇太干,可用唇膏。6、腹泻:当化疗影响肠道内表层细胞时,可能导致腹泻。如果腹泻持续超过24小时,或伴随疼痛和抽筋,就应该看医生了。情况严重,医生会开止泻药。但不要未经医生许可,服用非处方药。你也可以尝试以下办法来控制腹泻:*少吃多餐。*不吃易引起腹泻和腹痛的含纤维多的食物。含纤维多的食物包括粗面包和麦片、蔬菜、豆类、干果、瓜果、爆米花、新鲜的和变干的水果。相反,吃含纤维少的食物,如精面包、精米、面条、奶油麦片、去皮的水果罐头、酸奶、鸡蛋、去皮的土豆泥或土豆片、蔬菜汤、去皮鸡肉和鱼肉。*避免用咖啡、茶、酒和甜食。*避免吃油炸的、油腻的和辛辣的食物。*如果牛奶和牛奶制品使你腹泻加剧,就不要食用。*除非医生反对,否则多吃含钾丰富的食物,如香蕉、橙子、土豆、桃子和杏仁。*多喝饮料,补充腹泻损失的水分。最好喝牛奶、苹果汁、水、淡茶、肉汤和姜汁啤酒。把它们冷至室温后慢慢喝。喝汽水时先放掉气。如果腹泻严重(一天内拉七、八次),要马上看医生。征询医生意见,是否进食流质食品使肠胃得到休息。感觉好一点后,逐步进食上面所列的含纤维低的食物。由于流质食物的营养满足不了你的需要,因此进食不要超过三四天。如果腹泻不见好转,你需要输液来补充损失的水和营养。7、便秘:某些人出现便秘是由于化疗;另一些人出现便秘是因为他们相比平常,活动量或营养量减少,或者他们服用了某种止痛药。如果两天以上没解大手,要告知医生。你也许需用泻药或灌肠剂。在未同医生商量之前,特别当你的白血球数或血小板数很低时,不要使用这些办法。你可以尝试以下办法来解决便秘:*多饮用水来松弛肠道。温水和热水特别见效。*多吃含纤维多的食物。这些食物有糙米、麦片、蔬菜、新鲜或晒干的水果、干果和爆米花。*做锻炼。出门散步和做操对解决便秘都有帮助。增加活动量之前,记住同医生商量。 8、神经和肌肉:某些化疗药物会产生外围神经病,一种引起麻刺感和灼烧感及手脚发麻无力的病症。其它与神经相关的症状包括身体丧失平衡感、笨拙、拿东西和扣衣服困难、行走困难、下颚痛、听力丧失、胃痛和便秘。除了影响神经,某些化疗药物也会影响肌肉,使肌肉疲软无力和疼痛。神经和肌肉的功能会受到阻碍,但大多数情况下并不严重。它们通常都很短暂,随着时间也会好转。病人有必要临时停止化疗,马上把神经和肌肉症状告诉医生,一定要把由外围神经痛导致的疼痛告诉医生。小心谨慎和生活常识能帮助你解决神经和肌肉问题。例如,你手指麻木,使用尖锐的、高温的或其它危险的物品时就要非常小心。如果你的平衡感受到影响,行走时就要小心翼翼,并且上下楼梯时使用扶手,浴室里放上垫子。
人类染色体的基础知识 ` 染色体一词在1888年由Waldeyer提出,对于人类染色体的研究经历了相当漫长的时期。1956年蒋有兴(Tjio)和Levan正确地确定了人体细胞染色体数为46条,之后才真正开始了对人类染色体进行科学而系统地研究,形成了人类细胞遗传学。很快地染色体分析技术应用于临床以探索染色体与疾病的关系。1959年Lejune发现先天愚型为21三体所致,继之又发现Turner综合征和Klinefelter。综合征患者为性染色体异常所致,并逐渐形成了一门新的分支学科——临床细胞遗传学。20世纪70年代始,多种染色体显带技术的发展,提高了染色体分析的精确度。至今已被正式命名的染色体异常综合征有100多种,发现各种染色体异常约10 000种。20世纪80年代中期荧光原位杂交、显微切割技术及染色体涂染等新技术可直接检测染色体及问期核上DNA片段的改变,使细胞水平的研究与分子水平的探索衔接起来,并结合形成新的领域——分子细胞遗传学。 第一节 人类染色体 一、人类染色体的特征和类型 染色体的形态结构特征在细胞周期中以细胞分裂中期最为典型,称为中期染色体。每一个中期染色体均由两条染色单体构成,每一条染色单体由一个DNA分子螺旋而成,两条染色单体互称为姐妹染色单体。两条染色单体通过一个着丝粒彼此相连,此处相对解旋,浅染并内缢,称主缢痕。着丝粒区有一特殊结构为纺锤丝附着位点,在细胞分裂时与染色体移动有关。着丝粒将染色体横向分为两臂,较长的称为长臂(q),较短的称为短臂(p)。两臂末端各有一特化部分称端粒,为高度重复的DNA序列,端粒是染色体稳定的必要条件。每一条染色体均需有一个着丝粒和两个端粒才能稳定存在。若端粒缺失,则染色体末端将失去其稳定性,发生染色体间非正常连接,形成畸变染色体;若着丝粒缺失,则在细胞分裂时,染色体不能和纺锤丝相连而导致染色体缺失。在某些染色体臂上也可见到浅染内缢的区段称副缢痕。人类近端着丝粒染色体短臂的远侧有一以细丝样结构相连的染色体节称随体,随体与短臂间的细丝样结构称随体柄,实际上也属于副缢痕区,此处是核糖体RNA(rRNA)基因存在的部位。其表达产物与构成核仁及维持核仁结构和形态相关,又称为核仁组织者(NOR)。一般将随体分为两种,凡随体直径小于染色体臂直径1/2的称为小随体,而直径大于1/2的则称为大随体。在群体中,存在着副缢痕的长短、随体大小和数目的多态性,且按孟德尔方式遗传。 染色体上着丝粒的位置是恒定的。将染色体沿纵轴分为八等分,根据着丝粒的位置,人类染色体可分为三类:①近中着丝粒染色体,着丝粒位于或靠近染色体中央(1/2~5/8),染色体长、短臂相近;②亚中着丝粒染色体,着丝粒略偏向一端(5/8~7/8),将染色体分为长短明显不同的两个臂;③近端着丝粒染色体,着丝粒靠近一端(7/8~末端)(图6-1、6-2)。 二、人类的正常核型 (一)Denver体制 自1956年Tjio和Leven确证了人类体细胞正常染色体数目是46条,1959年首次发现了先天愚型(Down综合征)是由于比正常人多了一条21号染色体后,世界各地都逐渐将人类染色体的研究应用于临床,发现与报道的染色体病种不断增多。为了便于对病例中畸变染色体的描述和利于国际间的交流,1960年,在美国丹佛(Denver)市召开了第一届国际细胞遗传学会议,讨论并确定了细胞内染色体组成的描述体制——Denver体制,作为识别和分析人类染色体的依据。根据Denver体制,将人类体细胞的46条染色体,分为23对,其中l~22对为男女所共有,称常染色体,依次编为1~22号;另外一对与性别有关,称性染色体。在组成上男、女不同,女性两条性染色体为XX染色体,男性则一条为X染色体,另一条为Y染色体。 一个体细胞的全部染色体所构成的图像称核型(karyotype)。将待测细胞的全部染色体按照Denver体制经配对、排列,进行识别和判定的分析过程称核型分析(karyotype analysis)。 (二)非显带染色体核型的识别根据Denver体制,一个体细胞的23对染色体根据大小和形态特征分为7个组(A~G)。染色体分组情况及其各组染色体形态特征见表(6-1)。 核型分析通常是将显微摄影得到的染色体照片经识别、分析按分组要求剪贴的过程。根据国际体制的规定,正常核型的描述包括染色体的总数及性染色体的组成,其书写方式为: 正常男性核型 46,XY 正常女性核型 46,XX (三)染色体显带与显带染色体的命名 1.染色体显带技术 在单纯用吉姆萨染料染色的常规制片染色体标本上,只能根据染色体大小和着丝粒的位置粗略估计识别,多数染色体不能准确辨认,尤其是染色体微小改变所致结构畸变的研究受到很大限制。1968年,瑞典细胞化学家Caspersson用荧光染料喹吖因(QM)处理标本后,在荧光显微镜下发现每条染色体沿其长轴都显示出宽窄和明暗不同的横纹——带(band),且人类的24种染色体所显示的带纹都各具特点(带型),每条染色体都可被准确识别和鉴定,甚至微小的染色体结构异常也可被检出。 因此,创立了染色体Q显带技术,此技术显示的带纹即称Q带。染色体之所以能显示出带纹,一般认为是构成染色体的DNA分子在不同部位碱基成分及螺旋缠绕程度不同所致。自Q带技术建立不久,又有G带、R带、C带和T带等多种显带技术。 常用的显带技术: Q带染色体标本经喹吖因(QM)等荧光染料处理后所显示的带。在染色体臂上显示各具特征的明暗相间的带纹,需在荧光显微镜下观察。Q带特征明显,显带效果稳定,但荧光持续时间短,标本不能长期保存,必须立即观察。 G带为目前使用最广泛的一种带型。操作简单,带纹清晰,标本可长期保存,重复性好。其方法是:将染色体经胰蛋白酶、NaOH、柠檬酸盐或尿素等试剂处理,再用吉姆萨染料染色,显示出的深、浅交替的带纹,称G带。其中最常用的是胰蛋白酶处理法。各号染色体所显示出的带型与Q带带型基本相似。其中G带中的深带相当于Q带的亮带,浅带则相当于暗带。 R带染色体标本经热磷酸缓冲液处理,再用吉姆萨染色后所显示的深浅交替的带纹称R带。因其恰好与G带着色深浅相反,故又称反带。经G带和Q带显带的染色体,其两臂末端均为浅带,如发生末端缺失、重排等结构异常则难以发现;而R显带的染色体末端则为深带,如果该部位出现异常则易于识别,所以R显带主要用于研究染色体末端缺失和结构重排。 C带染色体标本经NaOH或Ba(OH)2等碱性溶液处理后,再将染色体标本放入柠檬酸钠和氯化钠溶液中处理,然后用吉姆萨染料染色,可见每一条染色体的着丝粒区被特异性着色,故称着丝粒带,也称C带。 严格地说,C带所显示的是紧邻着丝粒的结构异染色质区,即人类1、9、16号染色体近着丝粒处的副缢痕。而Y染色体的长臂末端为异染色质区,也呈现出明显深染。因此,C带技术用于研究着丝粒区、Y染色体及副缢痕区的结构变化。 N带用AgNO3处理染色体标本,可使人类细胞中5对近端着丝粒染色体(13、14、15、2l、22号染色体)的副缢痕即核仁组织者区(NOR)出现深染,称N带。严格地讲,AgNO3只能将具有转录活性的NOR染成黑色,这种银染阳性的NOR称Ag-NOR。无活性的NOR不被着色。因此N带技术可用于研究rRNA活性及其动态变化,另外也可做为观察近端着丝粒染色体的随体是否发生联合,因为随体联合是造成染色体不分离的原因之一。 T带将染色体标本加热处理后再用吉姆萨染料染色,可以使一些染色体末端区段特异性深染,称T带也称端带,它可专一显示染色体端粒,故此技术可应用于识别染色体末端微小畸变。上述Q、G、R显带方法,可以恒定地显示人类24条染色体的特异性带型,表明带型的客观存在性和真实性,为识别染色体的改变提供了分析基础。 2.染色体显带核型的命名 显带技术的应用,进一步要求对显带染色体有一个统一识别、描述的标准,以便于相互交流。根据1971年在巴黎召开的第四届国际人类细胞遗传学会议的建议和1972在爱丁堡会议的决定,提出了区分每个显带染色体区、带的标准系统称《人类细胞遗传学命名的国际体制》( ISCN,1971)。 界标(1and mark):是染色体上具有显著形态学特征的并且稳定存在的结构区域,是识别显带染色体的重要指标。它包括染色体两臂的末端、着丝粒及其在不同显带条件下均恒定存在的某些带。 区(region):位于两界标之间的区域。 带(band):每一条染色体都应看做是由一系列的带组成,即没有非带区。每一条带均可借较亮(深)或较暗(浅)的着色强度差异与相邻带相区别。 每一条染色体以着丝粒为界标区分为短臂和长臂。短臂和长臂上的区带均由着丝粒开始,沿着丝粒由近向远的方向进行编号命名。距着丝粒最近的两个区分别记为长臂或短臂的“l”区,由近向远侧依次为“2”区、“3”区等。每个区中带的编号也依此原则,即在该区中距着丝粒最近的带编号为该区的1带,依次为2、3带。有两种情况需说明,作为界标的带算作是此界标以远区的1带;被着丝粒一分为二的带为分属长、短臂的两个带,分别记作长臂的1区1带和短臂的1区1带。 描述一特定的带时,需写明4个内容:①染色体号;②臂的符号;③区的序号;④带的序号。这些内容按顺序书写,不用间隔或加任何标点。例如,图6-4箭头所示为第一号染色体,短臂,3区,1带,书写为lp31。应用染色体显带技术可以识别出多种染色体微细结构异常,如染色体的断裂、易位、倒位等,为了使描述这些变化时有一个统一格式,1997年在斯德哥尔摩召开的国际会议上议定的《人类细胞遗传学命名的国际体制》(1978、1981、1985),提出了显带染色体命名符号和缩写术语体系(表6-2),以便统一应用。 3.染色体高分辨显带及命名应用普通G显带分析的是细胞分裂中期染色体,此时染色体螺旋化程度最高,因此染色体收缩到最短,带纹往往发生融合,所显示的带纹数也较少。一般中期单倍染色体仅显示320条带。这种带纹水平上难以发现染色体细微的结构异常,这不能满足人类细胞遗传学研究和临床应用的要求。1975年以来,Yunis等建立起高分辨显带(high resolution banding)技术,即用甲氨蝶呤使细胞同步化,再用秋水仙胺短时间处理,获得许多处于前中期和晚前期染色体,再通过显带处理,使人的早中期单倍染色体显现出550~850条带,而晚前期则可观察到850~1 250条带。这些带纹都是由于细长的染色体螺旋化程度相对低,在320条带纹中融合的带纹被显现出来,因此极大程度的提高了染色体研究水平。以前在染色体上因为观察不到异常而认为是“单基因病”及其所表现的综合征,实际上是由于染色体的微小改变所致。例如,原来认为是AD遗传病的WAGR综合征是由于llpl4.1-p13片段发生缺失;Prader-Willi综合征也曾被认为是AD遗传病,实际是15q11.2的缺失和重排所致。又如,先天愚型的病因最早是由Weune(1959)确定为多了一条2l号染色体的结果,应用高分辨显带技术则进一步确定先天愚型的主要症状只与21q22.3这一微小片段的重复相关。这种应用高分辨显带技术研究染色体微细结构及结构改变后遗传效应的学科也称为微细胞遗传学。现在人们可以在Gz期或早前期的染色体上显示出3 000~10 000条带,这已接近一个细胞中所具有的结构基因的数目(约30 000个),从而缩短了细胞遗传学与分子遗传学问的距离。 高分辨染色体命名表示法320条带水平的一条带通常在高分辨染色体中可被分出若干带——亚带。关于亚带的命名和表示法,ISCN(1981)规定,在ISCN(1978)中已命名的任何一条带所分出的亚带保持原有的区和界标的带号,每一条带再细分,要在原带号数之后加一个小圆点,并写出每一亚带的号数,其编号原则仍按从着丝粒向臂端序贯编号。例如,原来的lp3l带被分为3个亚带,应书写为lp31.1、1p31.2和1p31.3。 其中,lp31.1距着丝粒近,1p31.3距着丝粒远。如亚带再分为次亚带,则可在原亚带编号后再加数字,但不必再加标点。例如,亚带1p31.3再分时,则书写为1p31.3l、lp31.32和lp31.33。 三、人类细胞遗传学研究进展 综上所述,染色体显带技术进入到高分辨染色体显带水平,大大提高了对染色体的分析能力,但在光学显微镜下,也只能识别出4 500kb以上的DNA片段,而对4 500kb以下的染色体异常是无法辨认的。现在,运用分子生物学技术已经可以有效地对几十kb到2 000kb的DNA分子进行检测分析。因此,将分子生物学技术与微细胞遗传学相结合,对遗传病病因的分析及致病基因的鉴定具有重要的价值,而分子细胞遗传学即是用分子生物学方法,在微细胞学基础上,从分子水平来研究染色体的结构和畸变的遗传效应与疾病发生等问题的学科,主要是用克隆的DNA探针去检测染色体。此技术是人类细胞遗传学研究的发展方向。 分子细胞遗传学的研究技术主要有以下几种: 1.荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,:FISH) 此技术是在20世纪60年代所建立的原位杂交技术基础之上发展起来的。其方法是将一段已知的DNA序列用特殊荧光素标记后作为探针,与待测染色体DNA进行分子杂交,如果待测染色体上有与探针同源的序列,即可发生互补结合,那么在间期核或染色体原位上即显示杂交信号。FISH与一般原位杂交(ISH)技术相比,具有快速、安全、经济、灵敏度高和特异性强等优点。探针用非放射性荧光染色与抗体或蛋白质结合进行检测,不需要特殊的安全防护措施,标本可以长期保存而不失活,而且分辨率可达100~200kb,与放射性探针相同或更高。所以,FISH技术已广泛应用于基因定位、染色体畸变、基因扩增和整合到人体细胞中的病毒等外源基因的检测。例如,高分辨显带技术已表明,先天愚型病因是2lq22.3这一微小片段重复所致,利用显微切割技术将此片段切割下来,克隆出其中所含的DNA片段,用荧光标记DNA作为探针,即可在有高发风险的孕妇绒毛或羊水中胎儿的间期细胞上进行荧光原位杂交,以快速作出胎儿是否为先天愚型的产前诊断。目前,已可用不同的荧光染料同时进行多重原位杂交,显示出不同的荧光色泽,这种多色FISH技术近年来发展迅速,已成为基因定位和遗传病诊断的重要手段。 2.DNA纤维荧光原位杂交(DNA fiber-FISH) 此技术是新近建立的可目视的高分辨基因组制图技术,该技术的要点是先用碱溶液或甲醛溶液处理待测细胞,使间期核染色质的组织结构松散将染色质(丝)从核骨架中释放出来,以便在载玻片上制备出DNA纤维,然后将不同颜色荧光物质标记的特异性DNA探针分别与靶细胞上的DNA纤维杂交,据此判断各探针的定位方向及各探针间物理距离和重叠程度,作出基因定位。DNA fiber-FISH与FISH分析检测染色体异常的步骤相同,但前者的优点是分辨率更高(1~500kb),探针的长度可在1~300kb范围内。因此,DNA fiber-FISH技术以广泛应用于人类基因组制图、染色体结构分析及染色体病、肿瘤和某些单基因病的分析研究中。 3.染色体涂染 染色体涂染是FISH和染色体原位抑制杂交(CISS)技术的结合,即用单链DNA和Cot-1来封闭基因组的重复序列以减少非特异性杂交信号,从而增强特异性杂交强度,并用染色体特异性DNA库作为探针池以不同荧光涂染整条染色体或染色体特异区域的新技术。 染色体涂染技术的基本步骤是以非同位素物质,例如,生物素(biotin),将具有染色体特异性的DNA(整条染色体或某一染色体特异区域)进行标记,制备成DNA探针后,与靶细胞染色体进行原位杂交,然后再用带有荧光物质的链霉抗生物素蛋白进行抗原抗体反应来检测和放大,即可使待测的整条染色体或染色体区段显示出发荧光的杂交信号,从而可据此作出分析诊断。例如,为了分析涉及两条染色体的微细易位,可用地高辛-1l-duTp和普通的biotin分别标记这两条染色体,制成两种不同的DNA探针,杂交后再经抗原抗体反应来检测和放大,即可使同一核型中的两条染色体分别染成不同颜色(如一条为红色,另一条为绿色),而相互易位形成的两条衍生染色体,每条染色体均有红、绿两种颜色则可清楚识别。这表明此新技术对分析人类染色体的复杂易位、肿瘤的细胞遗传学和基因定位等将具有广泛的应用前景和重要的应用价值。 4.比较基因组杂交(CGH) Kallioniemi(1992)和Manoir(1993)在FISH技术基础上建立了CGH技术。CGH技术的要点是把肿瘤基因组DNA(待测DNA)与正常对照组DNA分别标记上不同的非同位素标记物,然后将两者以1:1比例混合制成探针,同时与正常人外周血的有丝分裂中期染色体进行原位抑制杂交,杂交后分别以不同的荧光染料标记的探针进行检测。肿瘤。DNA一般标记为绿色,正常基因组DNA标记为红色。同某一染色体区域相杂交的肿瘤DNA与正常对照组DNA的相对量数值,依赖于两种样品中这一序列的含量,这可通过肉眼观察不同染色体区域中两种颜色的差别来大致判断该两种不同来源DNA相对拷贝数的多少,也可用荧光显微镜连接电脑彩色图像分析系统对红绿荧光比值进行定量检测,分析被检DNA序列的拷贝数变化,据此对肿瘤的基因数量不平衡情况,例如,肿瘤DNA扩增(绿色增强)或缺失(显红色而缺绿色)作出判断。这一新技术可在全部染色体或染色体亚带水平上对不同基因组间DNA序列拷贝进行检测、定位,也可以鉴定用细胞遗传学技术难以判断的肿瘤染色体的某些成分(如双微体、标记染色体)的来源,还可快速检出提供有关染色体三体型、单体型或染色体较大片段拷贝数变化的信息,从而有利于对先天愚型、自然流产等疾病进行快速诊断。
复发是导致死亡的最大诱因乳腺癌是发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤,是女性最常见的恶性肿瘤之一,发病常与遗传等多种因素有关,发病年龄大多在40~60岁之间、绝经期前后的妇女中发病率较高。在西方国家,女性乳腺癌占女性恶性肿瘤的第一位,我国乳腺癌发病率逐年上升,北京、上海等大城市,乳腺癌已经升至女性恶性肿瘤的第一位,发病率越来越高。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、上海复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授在接受记者采访时介绍说,即使早期的乳腺癌患者仍存在术后复发的风险,尤其是在术后的1~3年。但目前很多患者认为,乳腺癌的治疗就是单纯手术,只要切得干净就不会复发,其实这是个误区。乳腺癌复发有多种形式,主要是局部复发、对侧新发和远处转移。远处转移,是指乳腺癌通过血液等转移到身体远处部位,肺、骨、肝脏等脏器是最常见的转移部位;将近三分之二的乳腺癌复发将导致乳腺癌的远处转移,而乳腺癌的远处转移是导致乳腺癌患者死亡的最大诱因。大量的医学实践证明,乳腺癌是目前治疗效果最好的癌症之一,只要成功控制复发风险,乳腺癌患者可以有很长的生存期。但是,乳腺癌一旦出现复发或转移,治疗难度将大大增加,直接威胁病人的生命。乳腺癌发生转移后,患者的生存率将明显降低,如骨转移的5年生存率为16%,肺转移的5年生存率为12%,而肝转移的5年生存率为零。邵志敏强调:“尽管与其他恶性肿瘤相比乳腺癌的治疗效果更好一些,但乳腺癌并不是手术后就万事大吉了,外科治疗后同样存在复发和转移的风险倾向,这个比例大约是30%~40%。”一项大型国际调查的结果显示:41.8%的临床乳腺癌专业医生认为,最糟糕的工作就是告知他的患者,她的乳腺癌复发了而且很难治愈。72%的医生认为,告知患者复发比告知患者被诊断为乳腺癌要困难得多。几乎所有的医生都认为,乳腺癌复发对于患者和她的家庭来说都是灾难性的。随访是很重要的“乳腺癌手术后的复发转移多发生在术后2~3年的时间里,5年的也有,因此毫无疑问对乳腺癌治疗后的患者进行随访是很重要的。”邵志敏说:“虽然欧美国家乳腺癌发病率逐年在不断地上升,但是美国等国家的乳腺癌死亡率却在不断下降,为什么呢?一是通过一些很先进的方法可以把乳腺癌早期诊断出来,二是手术以后的随访和辅助治疗提升了乳腺癌治疗的整体水平。”邵志敏一再表示,随访是一项非常非常重要的工作。它的意义在于一方面可以帮助医生及早地发现早期乳腺癌复发或转移,从而使患者及时得到更好的治疗;同时,任何的药物都具有不良反应,因此需要通过大量患者随访来得到这些信息,总结经验教训。另一方面,对乳腺癌患者来说,能够根据自身的情况在医生的指导下合理用药。乳腺癌是一种与患者体内的雌激素等密切相关的肿瘤,它的发生发展与体内雌激素水平及其代谢异常有关。在乳腺癌综合治疗方案中,辅助内分泌治疗已经成为一个非常重要的组成部分。内分泌治疗通过阻断或停止雌激素的产生,消除了促使肿瘤生长的刺激因素。目前乳腺癌内分泌治疗的药物主要是三苯氧胺和新一代芳香化酶抑制剂瑞宁得两大类。不久前,在美国举行的第30届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上,公布了一项历时11年、名为ATAC的最新医学研究结果。这一迄今为止全球规模最大、随访时间最长、数据最为成熟的乳腺癌辅助治疗临床试验结果显示,乳腺癌患者术后应用瑞宁得进行辅助治疗,相比传统药物三苯氧胺可以更好地避免术后1~3年的复发高峰;与三苯氧胺相比,瑞宁得能够进一步降低24%的复发风险,对侧新发乳腺癌的风险降低40%,远处转移的风险减少16%。虽然对乳腺癌的术后随访给患者带来的益处是显而易见的,但我国的情况并不令人乐观。仅邵志敏所在的复旦大学附属肿瘤医院这样一所专业医院,还是有相当部分的乳腺癌患者没有进行随访;进行随访的尽管一年随访率可达到93%,但到了第5年随访率仅为60%。
1、婴幼儿期少吃保健滋补食品。2、青春期加强营养、加强体育锻炼、佩戴合适胸罩、避免辐射。3、安排好婚育期、少用口服避孕药、保持乳头清洁、避免外伤、纠正乳头凹陷。4、每月做一次双侧乳腺的自我检查,包括腋下淋巴结、两侧锁骨上下淋巴结,如有结节或乳头溢液应立即就诊。5、提倡母乳喂养,产后哺乳可预防乳腺病变的发生,适时断乳。6、保持有规律的生活方式,保持精神愉快、睡眠充足、避免情绪激动。7、多吃多纤维食物,减少高脂肪饮食、浓茶、及含咖啡因的饮料,慎用雌激素替代治疗。8、月经前有乳房胀痛可选用中药调制、西药治疗,减轻症状、避免疾病恶化。9、有乳腺疾病表现者,无论年龄大小,均应经常体检并进行乳腺影象学检查;35-40岁妇女均应摄基本乳腺片;40岁以上妇女每年体检一次,每1-2年拍片一次;50岁以上妇女应每年进行一次乳腺检查及乳腺钼靶,以便早发现病变,及时治疗。10、乳腺癌患者应尽早手术,手术后一年内每三个月复查一次。
第三代芳香化酶抑制剂(AIs)阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,已经成为激素反应性、绝经后乳腺癌患者的重要治疗选择,其前提条件必须是绝经或卵巢功能的完全抑制。但目前关于如何界定绝经状态,业界尚未形成共识,产生很大的混乱,并由此导致AIs的错误应用,不但严重影响疗效,还有少数患者出现发生了妊娠的严重事件。新近不少学术期刊和专家对此进行了深入探讨研究,使绝经的判定标准逐渐统一,为芳香化酶抑制剂的临床合理应用,打下必要的基础。 关于乳腺癌患者绝经的界定标准长期以来一直未能得到统一,即便是近年开相继完成的ATAC试验、IES031试验、MA-17试验等几个重要临床试验,其绝经标准也存在不小的差异。 ATAC试验的绝经标准:(1)双侧卵巢切除术。(2)年龄≥60岁。(3)若年龄在45~59岁,子宫完好,闭经至少12个月。(4)若患者闭经少于12个月(包括子宫切除、激素替代治疗、化疗所致闭经),FSH必须在绝经水平。 IES031试验的绝经标准偏于简单,年龄≥55岁,闭经超过2年或确诊前闭经超过1年。 MA-17试验是5年TAM辅助治疗后的延长试验。该研究的绝经标准:(1)开始5年TAM前,年龄至少50岁。(2)尽管开始TAM时年龄小于50岁,但接受了双侧卵巢切除术。(3)若开始TAM时,年龄小于50岁或绝经前,但在辅助化疗或辅助TAM过程中出现绝经。(4)任何年龄阶段,但FSH、LH处于绝经水平。 从上述三个重要的关于AIs的临床试验可以看出,双侧卵巢切除、年龄≥60岁、年龄≥55岁且确诊前闭经超过1年可视为绝经。对于年龄小于55岁的化疗或内分泌治疗导致的闭经,尽管推荐通过FSH、LH检测来界定,但对于检测的频度、检测技术以及雌激素是否检测未有清晰说明。2006年乳腺癌NCCN指南关于绝经标准的推荐,显然受上述试验绝经标准的影响,与上述试验研究标准基本一致。双侧卵巢切除术、年龄≥60岁可界定绝经。若年龄<60岁,只有自然闭经≥12个月且FSH、雌激素水平处于绝经期范围,才可界定绝经。对于治疗相关的绝经判断,也推荐了FSH和雌激素检测,但同样对具体检测频度、检测技术未有述及。 新近JCO英国Royal Marsden医院肿瘤研究所Smith IE等的研究结果,愈使上述未曾清晰的绝经标准所隐藏的问题充分暴露出来,也使业界认识到问题的严重性。该项研究调查了45例年龄≥40岁、激素受体阳性、化疗后闭经的较年轻早期乳癌患者的AIs应用情况。这组患者中位年龄47(39~52)岁,45例患者33例开始AIs前经生化检测证实卵巢功能抑制。结果发现12例患者重新出现月经,其中1例月经恢复前怀孕,这12位患者中位闭经持续时间12个月,月经恢复前AIs应用的中位时间位6(3-18)个月。其实早在几年前就有应用AIs导致意外妊娠的报道。一组接受来曲唑治疗的22例患者中,4例出现意外妊娠。 由此可见,对于治疗所致的闭经必须引起重视,这组患者能否应用AIs、何时应用、如何监测随诊,的确还存在诸多未明确的问题。其实对于化疗引起的闭经已有不少研究经验,对于40以上的乳癌患者,多数可导致永久性闭经,但仍有0~11%可恢复。AIs其实最早是作为绝经前妇女的诱导排卵药而被研制出来,它通过降低外周雌激素水平,减弱雌激素对下丘脑和垂体的反馈,从而导致促性腺激素分泌增加,促进卵巢功能恢复。对于少数较年轻的女性患者,如果化疗导致的卵巢功能抑制不彻底,就可能出现卵巢功能的恢复。 鉴于AIs应用过程中出现的上述问题,英国Royal Marsden医院肿瘤研究所的专家,推荐了特别针对50岁以下、化疗前仍未闭经、化疗后导致闭经的乳腺癌患者,如何选择应用AIs的指南。指南认为对于上述人群,(1)若年龄小于40岁,不应单独应用AIs,如想应用需同时联合卵巢功能去势;(2)对于40岁以上妇女,如果没有条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测,单独应用AIs应谨慎。该组患者最好先用三苯氧胺,如想应用需同时联合卵巢功能去势;(3)对于40岁以上妇女,如果无条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测,应当从基线开始连续监测血清雌二醇和促性腺激素水平,并且要采取有效、精确的方法。如果雌二醇水平>20pmol/L,促性腺激素正常,建议选择三苯氧胺,或三苯氧胺联合卵巢功能去势,或AIs联合卵巢功能去势。如果雌二醇水平<10pmol/L,促性腺激素升高,选择AIs是适当的,但需要进行系列监测,连续6个月。对于三苯氧胺治疗后切换为AIs的患者,建议监测连续6个月。如果雌二醇水平下降并保持在10pmol/L以下,可以认为患者进入绝经后状态,继续AIs是适宜的。如果雌二醇水平保持在10pmol/L以上,则AIs不能发挥作用,应考虑联合卵巢功能去势,或转为三苯氧胺。此外,对于化疗后闭经的所有患者,在接受AIs治疗过程中,一旦出现可能是月经的出血或潮热症状突然消失,应当立即就诊。所有在监测期的患者均应当采取充分的避孕措施。国际学术界也意识到AIs应用过程中绝经定义的缺陷,2007版的乳癌NCCN指南对于绝经的定义,较2006版进行了补充说明,建议应加强对治疗后闭经患者的FSH和雌激素水平系列监测,以确保AIs的安全、合理应用。 我们在AIs临床应用的实践中,也深感到关于化疗后绝经的界定标准存在缺陷,一直在寻求更科学的确证绝经手段。英国Royal Marsden医院肿瘤研究所的专家推荐指南,适时对该领域的问题给出了建议,我们想更多样本的积累、更科学设计的对照研究以及更有效、准确的实验室检测手段的开发,应能形成关于治疗性绝经的科学标准。
近年来,由于免疫组化实验方法在各医院病理科的迅速普及,许多患者的术后标本可以进行免疫组化检查。这对于患者的诊断、分型以及术后的综合治疗有着重要的意义。本文就临床上常见的一些指标及其意义进行综诉。 一、激素受体(ER)和孕激素受体(PR) 人类最先发现乳腺癌细胞和激素的关系始于1896年。Bentson观察到乳腺癌患者切除卵巢后可使乳腺癌细胞的生长受到抑制。1967年Jensen发现人类乳腺癌中含有ER。从此开始了真正意义上的乳腺癌内分泌治疗的研究。女性正常乳腺的细胞上存在ER和PR,雌激素和孕激素通过ER和PR对细胞功能进行调节。当细胞恶变时,肿瘤细胞可以部分地或全部保留正常的受体系统,其功能与正常细胞相似。这种肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节,称为激素依赖性肿瘤,临床上称为ER阳性乳腺癌。有些细胞在癌变过程中,其受体系统保留很少或完全丧失,不能再作为激素的靶细胞,其生长不再受激素的控制与调节,临床上表现为ER阴性乳腺癌。Jensen发现ER后,很快又发现PR,并证明PR的合成与雌激素和ER复合物在核内发生的变化过程有关,PR的形成直接受ER的控制和调节,故PR阳性的乳腺癌,ER大多为阳性。 临床上可以通过对雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的检测,得出肿瘤细胞内激素受体含量的水平,从而提示乳腺癌的预后信息和指导内分泌治疗。据报道乳腺癌ER、PR检测的阳性率分别为40%~60%、30%左右。许多文献均已证实,ER、PR变化与乳腺癌病人预后密切相关,亦与其他公认的预后因素,如肿瘤分级、倍体性及分期有关。高分化肿瘤或临床分期较低的肿瘤ER、PR更可能阳性,受体阳性肿瘤细胞的明显减少与细胞增殖分级增高、c-erbB-2癌基因扩增增加及EGFR表达增加有关。免疫组化抗受体检测可预测乳腺癌对激素治疗的反应性。无ER或PR表达的肿瘤对激素治疗通常反应性差,而ER及PR阳性肿瘤则对激素治疗反应性高。 1974年美国Bethesde国际会议,综合世界各国400多例各种方式的内分泌治疗报道,表明事先未经激素受体测定的乳腺癌患者,应用内分泌治疗有效率只有30%;而经ER测定阳性者有效率达55%~60%,受体阴性者有效率5%~8%。TAM治疗无效的原因与ER的异常结构有关。其后多年病例不断积累,报道的有效率基本在这一水平。1998年美国临床肿瘤年会(ASCO)国际权威协作临床研究报道 37 000例乳腺癌患者的结果表明:①乳腺癌术后辅助三苯氧胺(TAM)治疗可以明显降低复发率、死亡率;②TAM对绝经后患者有效,绝经前患者也有一定疗效;③ER阳性患者用TAM效果最好,ER不明的患者也有效;④辅助化疗后加用TAM,能进一步提高疗效;⑤延长服药时间能提高疗效;⑥服用TAM明显降低对测乳腺癌发生率;⑦长期服用TAM会增加患子宫内膜癌的风险。 乳腺中存在ER和PR,当乳腺上皮细胞发生癌变时,ER、PR会部分或全部缺失。如果乳腺肿瘤组织仍表达这两类受体,表明该肿瘤细胞仍受内分泌调节,仍可采取内分泌治疗。据文献报道,乳腺癌ER阳性率约为50%~80%,PR阳性率约为50%。两种受体对于指导治疗、疗效预测及预后评价有很大价值。ER和(或)PR阳性患者较ER和(或)PR阴性患者有较好的预后,前者的5年及10年生存率均高于后者,且前者接受内分泌治疗较后者有更好的疗效。 在今年的ASCO会议上,Roche报告了一项Ⅲ期临床试验(PACS01)结果,对1190例淋巴结阳性、可手术的乳腺癌患者进行的的回顾性分析表明,ER+/PR+和ER-/PR+患者较ER-/PR-或ER+/PR-患者的临床转归更好(P值均<0.001);Bhatia等报告的研究结果同样证实了 ER阳性乳腺癌患者较阴性患者具有更好的预后,但这种优势在非裔美国人中却并不明显。 二、PS2基因 PS2蛋白是Masialowski于1982年从激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞株中提取出来的雌激素诱导蛋白之一,在乳腺癌中表达阳性率约为43%~58%。PS2基因受雌激素调节和控制,在雌激素诱发和控制下才能转录,产生PS2蛋白。换言之PS2依赖于ER的存在。可以认为,PS2基因的存在与ER、PB存在着密切正相关关系。Gion研究446例原发性乳腺癌,观察PS2与ER、PR关系。结果68.5% PS2阳性病例,其ER、PB均阳性;而PS2阳性其ER、PR均阴性者不足3%。Gillesby等报道ER(+)者中有59%,PR(+)者中有60% PS2呈阳性。大量研究表明,PS2蛋白可以显示功制性雌激素调节系统,能更好的指导临床抗雌激素治疗。目前认为PS2对判断预后及指导内分泌治疗均有价值,阳性者预后好,复发率及死亡率均较低,且内分泌治疗有效。作为内分泌治疗效果预测的指标,PS2可以补充ER、PR的不足,甚至有学者认为PS2更优于ER、PR。如果将三者结合使用,可达到相当满意的效果。当三项均阴性时,内分泌治疗很少有效,预后甚差。 三、c-erbB-2癌基因 c-erbB-2癌基因是乳腺组织细胞中较常见而易激活的原癌基因。在多种腺癌细胞中此癌基因均有高水平表达,报道最多的是乳腺癌。c-erbB-2癌基因的异常表达扩增见于25-30%的原发性乳腺癌病例,并且仅限于癌细胞,而不出现于正常乳腺上皮。c-erbB-2扩增与雌、孕激素受体表达呈负相关,与肿瘤级别较高有关。c-erbB-2基因表达阳性者可使ER阳性病人对内分泌治疗的反应率降至20%;ER阴性病人内分泌治疗几乎无效。c-erbB-2癌基因的扩增或过度表达还与乳腺癌的复发、转移及生存期明显相关。过度表达者其术后早期复发率和远处转移率增加,生存期缩短,淋巴结阳性的乳腺癌c-erbB-2的过表达是预后不良的重要因素。 另有研究表明,乳腺癌c-erbB-2表达阳性病例其瘤肿往往大于2cm,因此推测其蛋白产物p185过量表达可能与肿瘤的生长速度有关。因而c-erbB-2的强阳性表达可作为识别早期乳腺癌的有效指标。 近年来有人提出四联检测,包括ER、PR、PS2以及c-erbB-2。ER、PR、PS2阳性表达的乳腺癌激素治疗的敏感性高,无c-erbB-2基因过度扩增的乳腺癌同样治疗敏感性增加。相反,前三者阴性而后者阳性的乳腺癌,通常其复发率、死亡率均高,预后差。 erbB-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控细胞的生长、增殖及分化,是公认的重要肿瘤分子标志之一,其过度表达是多种恶性肿瘤的的表型,现也被广泛用于乳腺癌的预后评价及指导治疗。Slamon等认为,除了淋巴结转移情况这一因素外,erbB-2是乳腺癌预后评价中最有价值的分子标志。erbB-2高表达提示预后不好,许多研究显示,erbB-2高表达乳腺癌患者对蒽环类药物较敏感,CMF方案难以取得预期的效果,随后的治疗宜选用含蒽环类药物的化疗方案,如选用CAF(环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶)方案作为一线化疗。erbB-2(HER-2)检测用于指导曲妥珠单抗的治疗已写入NCCN治疗指南。 在今年的ASCO会议上,Roche等的回顾性研究还显示,在1190例淋巴结阳性,可手术的乳腺癌患者中,erbB-2过度表达者的无病生存期(DFS)及总生存期(OS)均较不表达患者差(分别P=0.0002和P<0.0001)。erbB-2高表达患者的术后辅助化疗中,选择蒽环类+多西他赛将使生存受益,Learn等的研究提示,erbB-2表达情况可用于预测新辅助化疗中加用多西他赛的疗效。Vizio等采用组织芯片技术进行的研究也表明,erbB-2是一个可靠的预后评价指标。 四、p53抑癌基因 p53是一种抑癌基因,是人类研究最多的基因,分野生型(Wtp53)和突变型(Mtp53)。Wtp53在正常组织内含量低,半衰期短,仅30~60分钟,而免疫组化的敏感性无法检测如此微量的抗原成分。当p53突变后,能和进入组织内的各种病毒蛋白、Wtp53蛋白、正常等位基因蛋白和热休克蛋白等结合形成稳定的复合物,在组织内的半衰期长,含量逐渐积累,为免疫组化的检测提供了条件。其阳性表达率约25%-35%。Wtp53在正常组织中能参与细胞从G0期进入G1期的负调节。从而控制细胞的增生,同时诱导细胞的程序性死亡。当p53突变后则丧失了启动细胞凋亡的能力,结果使肿瘤细胞数目增加,从而使细胞呈现无休止生长而凋亡受到抑制。在乳腺癌增生过程中有Mtp53基因表达,并随着非典型增生程度的增加而增加。p53表达水平与细胞的高度增生及肿瘤细胞的分化程度有关,分化越低恶性程度越高的肿瘤,p53基因水平越高。p53基因蛋白阳性和ER阴性的乳腺癌患者预后不良,生存期短。Kai等报告,p53过度表达提示对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳,该指标可能成为确定激素受体阳性绝经期后妇女内分泌治疗的一个重要因素。Do等的研究结果也验证了p53可做为淋巴结阳性浸润性乳腺癌患者的一个独立的预后评价指标。 五、nm23 nm23又称为抗转移癌基因,是一种抑癌基因,产物是由152个氨基酸组成的蛋白质,与二磷酸核苷激酶(NDPK)的氨基酸序列具有高度同源性。人类nm23基因有2个亚型:nm23H1和nm23H2,两者有88%同源性,nm23H1与乳腺癌的预后关系更密切。nm23蛋白具有NDPK功能,通过影响微管聚合而调节细胞运动,并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用,从而抑制肿瘤转移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有实验结果表明,与转移潜能有关的是nm23NDPK的表达水平而不是NDPK的活性。nm23是独立预后指标,其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR和C-erbB-2无关,与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均有显著关系,nm23高表达者的预后明显好于低表达者。nm23表达降低的乳腺癌分化较低,ER表达水平低,并常常出现淋巴结转移,预后不良。在乳腺癌进展过程中,nm23的表 达水平降低。通过检测nm23可以把腋淋巴结阳性病人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来,进行相应的预防性治疗,从而提高治疗效果。 六、多耐药(MDR)基因 肿瘤细胞耐药是化疗失败的主要原因,引起耐药的重要原因之一是多药耐药性,即肿瘤细胞接触一种抗癌药物产生耐药性后,对多种结构和作用机制不同的其它抗癌药也产生耐药性。多药耐药(MDR)基因的产物P糖蛋白(P-gp)是一种跨膜蛋白,作为“药泵”功能引起癌细胞产生耐药,它具有膜转运蛋白的许多结构特征,一旦与抗癌药物结合,在ATP供能下,将药物由胞内泵出胞外,因而胞内药物浓度不断下降,以致无法发挥细胞毒作用,出现耐药性。阳性表达的细胞对化疗剂尤其是蒽环类和长春花碱类及阿霉素等化疗剂,具有固有和获得性耐药。P-gp表达可见于高度固有耐药的肿瘤,在这些肿瘤,P-gp的高水平表达亦见于产生这些肿瘤的正常组织。对化疗敏感的肿瘤通常P-gp表达率低,那些对系统化疗最敏感的实体瘤(精原细胞瘤和胚胎性癌)很少出现P-gp表达,曾接受过化疗患者发生的肿瘤常有P-gp表达增强。检测P-gp表达有助于确定可能对常规化疗耐药的肿瘤,从而提供适合于这些病人合理的替代治疗方法,对肿瘤病人选择化疗方案和预后的判断具有重要的临床意义。 拓扑异构酶II与TopoII有关的MDR称为非典型的MDR(at-MDR)不同的抗癌药物通过TopoII诱导产生的DNA断裂位置不同,直接影响到体内与细胞增殖有关的基因。与TopoII有关的MDR具有如下特点,①对许多天然来源的抗癌药物呈现抗药性,但对长春碱类药物则不呈现交叉抗药性;②膜活性药物(如VRP)不能逆转抗药性;③药物在细胞内积聚与保留没有变化;④未见P-gp过度表达及MDR基因扩增;⑤TopoII数量及活性均有所下降,但各亚型在MDR中的作用还有待进一步研究证实。 笔者注:Topo II介导的MDR开成的主要机制有(1) Topo II基因的点突变或缺失;(2) Topo II磷酸脂化水平提高;(3) Topo II酶水平的降低;(4) Topo II alpha, beta同功能酶比值发生改变。 七、血管内皮细胞生长因子(VEGF) 血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用,它受到一系列促进和抑制因子的调节,其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF,它的编码基因位于6P21.3,由8个外显子构成,由于mRNA不同的剪切形式,形成5种不同的VEGF,分别含有121、145、165、189、206个氨基酸,其中以VEGF165最重要,在各种细胞中表达占优势,VEGF121和VEGF189在大部分表达VEGF的组织和细胞中均能检测到,VEGF145和VEGF206非常少见,其中VEGF206只在人胎肝 cDNA 库中可以检测到。VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性,它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体,具有高度特异性。当VEGF与受体结合后,可以刺激血管内皮细胞增殖,促进血管形成,并增加血管通透性,这样肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖,另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF主要由肿瘤细胞产生,小部分来自细胞间质,它是独立预后指标,与年龄、绝经状态无关,与ER、PR呈负相关,高表达者易转移复发,预后不良,且内分泌治疗和化疗的效果差,建议对VEGF高表达者联合应用抗血管生成治疗,如利用VEGF单抗阻断与受体结合,重组VEGF与VEGF竞争受体,将VEGF与小分子毒性物质结合,利用反义核酸技术抑制VEGF表达等等,VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。 实验表明,循环中的VEGF是预后指标,高表达者易发生转移复发,且该指标可用于指导治疗。在今年的ASCO会议上,Ghosh等报告,VEGF在乳腺癌组织中的表达明显高于基质,而且与一些预后不良因素相关,高表达患者在20年生存上提示预后不良。Ryan等对399例乳腺癌患者的检测分析显示,VEGF表达与新的肿瘤标志物生存素(survivin)的表达呈正相关,survivin表达增加提示乳腺癌患者预后不良。Traina报告了一项来曲唑+VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的研究,在此研究中,通过检测组织中的VEGF来指导治疗并评价与疗效的相关性。。 八、肿瘤细胞增生标志物 目前被广泛采用的两种增殖相关标志物是Ki-67及PCNA(增埴细胞核抗原)。PCNA (增殖细胞核抗原):是一种仅在增殖细胞中合成或表达的核内多肽,其表达与细胞周期有关。主要表达于增殖细胞的S期、G1期和G2初期。Ki-67与PCNA一样,为细胞增殖的一种标记,在细胞凋亡中S、G2、M期均有表达,G0期缺如。Ki-67增殖指数高低与许多肿瘤的分化程度、浸润、转移以及预后密切相关。Ki-67与PCNA免疫反应性与细胞增生的形态学特征关系密切,特别是与有丝分裂数及肿瘤分级相关。在乳腺肿瘤中,其表达还与其他分化及预后指标相关,如与雌孕激素受体表达呈负相关,而与P53基因异常呈正相关。在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胃癌和一些淋巴瘤及肉瘤,采用Ki-67与PCNA免疫组化分析,均显示有增殖证据,提示这些肿瘤病人更容易进展。高Ki-67及PCNA标记指数的病人无病生存率及总生存率明显下降。 六、p27抑癌基因 研究表明,p27是乳腺癌的一个独立的预后标志,p27低表达与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移相关,而且p27低表达与生存期短、预后差显著相关。在今年的ASCO会议上,Porter等采用组织芯片技术进行的研究表明,在接受AC方案化疗的乳腺癌患者中,p27不表达或低表达均提示在OS和DFS上预后不佳。